Makedonya kralı İskender ile Pers hükümdarı III. Dara (Darius III) arasında yapılmıştır (l.Ö. 333). İskender, Perslere karşı Granikos  Savaşını kazandıktan sonra, kışı Frigya'nın başkenti Gordion'da geçirdi. Ertesi yıl, Ankara üzerinden güneye inerek Toroslardan geçti. Kilikya ovasına girdi Tarsus'u aldı ve güneye doğru ilerlemeye başladı. Fakat Pers hükümdarı III. Dara'nın kalabalık bir ordu ile Amaños dağlarını geçerek Kilikya'ya girdiğini öğrenince geri döndü. İki ordu İskenderun körfezinin doğusunda Issos' ta karşılaştı. İskender, Pers ordusunu ustalıkla bir manevra ile ağır bir yenilgiye uğrattı. III. Dara hazinesini, eşini ve çocuklarını savaş meydanında bırakarak kaçmak zorunda kaldı.